Первые в мире клинические испытания генетической терапии ИБС у женщин достигли фазы 3

Эксклюзивное интервью корреспондента интернет-издания Ангиопласти.орг Барта Когена с Предиманом К. Шахом (на фото), исследователем по программе AWARE (Angiogenesis in Women with Angina pectoris who are not candidates for REvascularization – ангиогенез у женщин со стенокардией которые не являются кандидатами на реваскуляризацию) на базе медицинского центра „Синайские кедры“, Лос-Анжелес, США (перевод - к.м.н. Потапова А.П.)

Предиман К.Шах, MD, FACC, директор отдела кардиологии медицинского центра „Синайские кедры“ в Лос-Анжелесе. Он также возглавляет Исследовательский центр Атеросклероза при одноименном Институте Сердца, где руководит исследованиями в области профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Доктор Шах принимает активное участие в нескольких профессиональных обществах и программах, он является президентом объединения филиалов Американской ассоциации кардиологов в Западных Штатах, членом Американской коллегии кардиологов, Американской коллегии врачей и Американской коллегии торакальных врачей. В США знакомы с доктором Шахом по телевизионному шоу Ларри Кинга, в котором он постоянный гость и участник научного консультативного совета Фонда кардиологии, учрежденного Ларри Кингом . Доктор Шах – редактор трех книг по болезням сердца, автор более чем 550 научных публикаций. Он также состоит членом редакционных коллегий более дюжины научно-популярных журналов.

Занимаясь широким спектром исследований в области генной и клеточной терапии, в качестве полномочного исследователя от клиники „Синайские кедры“ совсем недавно он приступил к отбору участников 3-й фазы исследования AWARE (Angiogenesis in Women with Angina pectoris who are not candidates for REvascularization – ангиогенез у женщин со стенокардией которые не являются кандидатами на реваскуляризацию)

Начнем с фактов. Поразительно, но в течение последнего года, точно также как и во все предыдущие годы, начиная с 1984, в США от сердечных заболеваний умирает больше женщин, чем мужчин (редактор впервые ознакомился с этой информацией, опубликованной на сайте Ангиопласти.орг, при подготовке данной статьи). Около 7 миллионов американок страдают коронарной болезнью сердца и более 4-х миллионов из них подвержены стенокардии как основному клиническому проявлению ИБС.

Известно, что клинические проявления ИБС у женщин часто отличаются от аналогичных у мужчин. У них более вероятны такие эквиваленты стенокардии, как быстрая немотивированная утомляемость, нарушения сна, гастро-интестинальная симптоматика и различные проблемы с дыханием.

В целях определения новых подходов к решению проблемы ИБС у женщин в национальном масштабе в США в марте 2008 г. был запущен проект AWARE (англ. - чуткость), в котором задействовано около 50 медицинских и научных учреждений. В рамках проекта AWARE в том числе будет проверена эффективность нового экспериментального препарата Генеркс (GenerxTM – Ad5FGF-4). предназанченного для лечения ИБС у женщин, которым по тем или иным причинам не может быть выполнена реваскуляризация миокарда (ТБКА со стентированием, коронарное шунтирование). Проект AWARE является рандомизированным, плацебо-контроллируемым двойным слепым исследованием, в котором примут участие приблизительно 300 пациенток c постоянно-рецидивирующей стабильной стенокардией. Эксклюзивное предпочтение женщин в качестве участников проекта AWARE, по замыслу авторов и организаторов, кроме прочего должно отразить „чуткость“ общества к проблеме ИБС у женщин как важном факторе их здоровья.

Генеркс является экспериментальным препаратом, находящемся в настоящее время в стадии клинических испытаний, в ходе которых будет выяснена его эффективность в сравнении с плацебо в терапии коронарной ишемии (ИБС). Генеркс является представителем нового класса биопрепаратов, способных стимулировать коронарный ангиогенез - процесс естественного роста кровеносных сосудов в сердечной мышце. Он должен улучшать кровоток после однократного прямого введения в сосуды сердца с помощью стандартного коронарного катетера.

Одной из площадок для проведения клинические испытания нового препарата стал медицинский центр «Синайские Кедры» в Лос-Анджелесе – довольно известный как в США, так и за его пределами. Россияне лучше знакомы с его акушерско-неонатальным подразделением, как одним из лучших мировых центров родовспоможения и сервиса новорожденных. Славу отделению принесли его знаменитые пациенты: сравнительно недавно там появились на свет два сына Бритни Спирс, сын Кристины Агилеры и дочь Николь Ричи. Певица Алсу двоих своих детей тоже родила в этой клинике. Менее известно у нас другое дочернее предприятие „Синайских Кедров“ - Институт Кардиологии, занимающий достойное место среди подобных учреждений в своей стране.

Корр: Недавно Вы начали отбор участников проекта AWARE, в ходе которого, возможно, будет доказана способность препарата Генеркс активизировать рост коронарных сосудов, что в свою очередь, должно приводить к улучшению кровообращение в миокарде.

Др. Шах: Пока мы не знаем ответа на вопрос: „Действительно ли генная терапия, направленная на стимуляцию ангиогенеза (развития дополнительных сосудов), может работать по-настоящему, то есть способна ли она улучшать коронарный кровоток настолько, что бы приводить к уменьшению клинических проявлений стенокардии, и, если это так, насколько эффективно и надежно однократное генетическое воздействие? Именно так ставится вопрос. Я полагаю, стимуляция ангиогенеза и генетическая терапия ИБС имели, мягко говря, сложную биографию, с многочисленными взлетами и падениям, было больше пустых обещаний и надежд, чем реальных достижений. И только теперь, когда мы вплотную подошли к осуществлению в фазы 3 исследования AWARE, прямо поставлена задача выяснения вопроса, обеспечивает ли генетически индуцированный ангиогенез должный эффект, и, если обеспечивает, то как на долго? Я думаю, что утвердительные ответы станут лишь первым шагом к началу масштабных исседований.

Корр: В предыдущих исследованиях ангиогенетических факторов были показаны лучшие результаты у женщин. Связано ли это с особенностями строения женских коронарных сосудов (меньшими размерами), что, в свою очередь, объясняет клинические отличия проявлений у них стенокардии?

Др. Шах: Основанием для включения в проект исключительно женщин послужили результаты двух предыдущих исследований, в которых нам не удалось достичь эффекта при смешанном назначении, но были получены обнадеживающие факты высокой эффективности в женской группе. Пока мы не можем понять, что именно определяет столь существенные различия между полами. Я не думаю, что мы сможем иметь полное понимание этого. Я также противник точки зрения, что все дело в размерах сосудов. Действительно, пол играет существенную роль в определении характера ответов на терапию. Таким образом, я не исключаю выявленные различия ответов как счастливую случайность. Я полагаю весьма вероятным влияние пола на различие в способах человеческого реагирования.

Корр: Вы полагаете, все дело в гормональных различиях?

Др. Шах: Действительно, это одна из возможных причин. Но есть и другие предположения. Что еще может „сидеть“ на женской „Х“ хромосоме, кроме гормональной регуляции? Что еще делает женщин отличными от мужчин? Прежде всего они имеют две „Х“ хромосомы, а не одну (мужчины имеют набор половых хромосом „XY“ - прим. ред.). Следовательно, различия могут определяться не только гормонами. Могут быть и другие механизмы. В настоящее время все это – лишь гипотезы, и только двойное слепое плацебо-тестирование может подтвердить или опровергнуть наши предположения.

Корр: Как технически осуществляется процесс отбора и включения кандидатов в исследование?

Др. Шах: Мы только что поместили объявление на сайте проекта, и теперь любая женщина, имеющая гражданство и проживающая на территории США может принять участие в испытаниях. Я думаю, что мы уже имеем двух пациентов, заявивших о своем участии в исследовании. Далее им предстоит пройти стандартную процедуру отбора.

Корр: Каков протокол отбора кандидатов, или, другими словами. кто может быть включен в проект?

Др. Шах: Это женщины со стенокардией, у которых симптомы ИБС сохраняются на фоне приема как минимум двух антиангинальных препаратов разных классов и которые не подлежат любым видам реваскуляризации, как хирургической (коронарное шунтирование), так и эндоваскулярной (ТБКА со стентированием). Это – та планка, которая определяет первичную конечную точку исследования, в сравнении с которой будут судить о реальности улучшения коронарного кровотока и переносимости нагрузочных проб.

Корр: Какие перимущества следует ожидать от генетической терапии в сравнении с другими антиангинальными методами лечения? В этой связи лично на меня весьма отрезвляюще подействовали результаты прошлогоднего исследования COURAGE, в ходе которого было показано, что у 25 % пациентов стенокардия сохраняется несмотря на проведение ангиопластики или оптимальной консервативной терапии.

Др. Шах: Стенокардия очень коварна и многолика. У части женщин она возникает в результате нарушения микросудистого русла, у других – в результате диффузных изменений в миокарде, у третьих – в следствие полной окклюзии коронарных артерий без возможности восстановления кровотока с помощью реваскуляризации, либо при комбинации нескольких причин. В настоящее время при невозможности проведения чрескожного коронарного вмешательства или коронарного шунтирования В США основным методом лечения является консервативная терапия антагонистами кальция, бета-блокаторами, нитратами и ранолазином – лучшим на сегодня антиангинальным средством (см. ссылку в конце статьи). В Европе до сих пор дополнительно применяют внешнюю контр-пульсацию и спинно-мозговую стимуляцию. В других странах все еще верят в возможности трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации, несмотря на весьма спорные результаты. Вот приблизительно и все возможности. И, наконец, в нашем исследовании мы предложили (представили) еще одно решение этой проблемы.

Корр: Ангиогенетическая терапия прошла длинный путь развития. Покойный Джефри Изнер (Jeffrey Isner) выполнил первые исследования в этом направлении еще десять лет назад. С чем связан столь долгий период становления этого метода?

Др.Шах: Да, действительно, было несколько неудачных исследований, в которых применяли фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие агенты. Я думаю, в тех ситуациях попытки практического использования препаратов опережали теоретические исследования. И оказалось, что для получения действительно хорошего ангиогенного ответа необходимо добиваться развития зрелых полноценных сосудов, а не слабых тонких капилляров, как это получалось в случае с VEGF.

Идея в том, что с помощью фактора роста фибробластов (FGF) можно создавать более зрелые сосуды, на подобие естественных коронарных коллатералей. Я думаю, исследователям было необходимо время, для того чтобы понять и оценить возможности FGF. И хотя прогресс в этой области науки идет все еще слишком медленно, мы наконец имеем первую реальную подвижку за многие годы работы Впрочем, кто знает? Может быть, и этот метод тоже будет несовершенным.

Генная терапия находится в начале своего развития, и переход от теории к практике не будет простым и быстрым. Это справедливо для любой медицинской теории. Возможности генной терапии все еще полностью не реализованы, но я убежден, что в настоящий момент мы выбрали правильное направление движения и создали хорошую платформу для дальнейшего развития. Это именно то, что требуется. Для сравнения вспомните, сколько времени ушло на понимание роли снижения липопротеидов низкой плотности в лечении ИБС.

Я думаю, исследование AWARE войдет в историю как первые клинические испытания генетической терапии коронарной болезни сердца, продвинувшиеся до фазы 3.

Корр: Спасибо за то, что нашли для нас время, др.Шах. Пациенты, заинтересовавшиеся возможностью участия в программе AWARE на базе медицинского центра „Синайские кедры“ (одного из приблизительно 50 центров, участвующих в программе в национальном масштабе), могут позвонить по телефону 1-800-233-2771 для получения дополнительной информации и уточнения условий.